随着人类平均寿命的延长和生活行为方式的改变，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重要疾病，也是对人类生命威胁最大的疾病之一。Globocan 2020数据显示，全球癌症新发病例超过1929万，死亡超过995万。
Source: Globocan 2020
在人类肿瘤治疗技术的快速发展下，细胞过继治疗（ACT）已逐步成为晚期肿瘤患者的治疗手段之一。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、工程T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等均属于ACT的范畴。相较CAR-T、TCR-T，TIL细胞药物在实体肿瘤治疗中表现出显著的疗效，已经成为最有希望攻克实体肿瘤的技术方向之一。

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是离开血液循环，迁移到肿瘤的淋巴细胞。当肿瘤生长时，淋巴细胞识别这些异常细胞并渗透到肿瘤中，即为TIL。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。


TIL细胞疗法指的是将手术获得的肿瘤组织中的淋巴细胞进行分离、扩增活化后，再回输到患者体内杀灭肿瘤细胞的治疗方法。TIL细胞疗法的效应细胞是一群经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的细胞群，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。

第一步：在医院通过组织切除、穿刺活检等方式取得肿瘤组织；

第二步：肿瘤组织低温或液氮冷冻运输至专业GMP生产车间；

第三步：在GMP生产车间将TIL细胞分离；

第四步：分离的TIL细胞经IL-2等细胞因子激活，扩大培养至109以上数量级；

第五步：质量检测合格的TIL细胞制剂液氮运输至医院；

第六步：患者身体状况评估后进行治疗前预处理，接受TIL回输治疗。


•  TIL经血液循环迁移至肿瘤组织，通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子诱导肿瘤细胞凋亡；

•  杀伤性T细胞通过TCR识别并结合肿瘤细胞表面抗原肽-MHC I 类分子复合物后，产生干扰素-γ，同时释放穿孔素和颗粒酶直接杀死肿瘤细胞；

•  激活的T细胞可以通过表达的FasL与肿瘤细胞表面的Fas结合，直接诱导肿瘤细胞凋亡。


从肿瘤组织中提取的TIL，由于直接来自肿瘤，已经识别过肿瘤内的多个靶点，这使TIL具备真正的治疗优势——无需特定靶向修饰即能识别肿瘤细胞的众多独特靶点，有效防止肿瘤的免疫逃逸。已经过训练来识别和攻击患者特异性肿瘤细胞的TIL，通过体外扩增培养，可以为患者提供更强大的免疫细胞军团。


[1]  源于肿瘤组织，对肿瘤趋化因子更加敏感；

[2]  多克隆组成，多靶向识别，应对肿瘤异质性；

[3]  培养提高效应细胞比例，克服免疫抑制微环境；

[4]  自体细胞，无免疫排斥，天然信号通路，无细胞因子风暴，安全风险低。

全球已有美国、欧洲、亚洲在内的近百家生物技术企业参与TIL实体肿瘤治疗药物开发，数十项TIL疗法临床治疗研究正在开展。TIL疗法在晚期黑色素瘤、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤中取得了很好的治疗效果。


目前全球已有治疗黑色素瘤和宫颈癌的3款TIL药物获得“孤儿药”(Orphan Drug）认证，1款黑色素瘤治疗产品获得再生医学先进疗法（RMAT）认证，1款宫颈癌产品获得突破性疗法(BTD)认证。美国IOVANCE已于2023年3月完成黑色素瘤TIL治疗产品Lifileucel生物制剂上市申请（BLA）滚动提交，首款药物有望于2023年获批。


国内超过10家生物医药公司从事TIL细胞药物开发，其中4家IND申请已获得批准。


2022年5月，公布Lifileucel治疗晚期黑色素瘤II期临床试验队列2数据更新和队列4的临床数据。患者既往接受过抗PD-1治疗。队列2中66例的患者入组，5人肿瘤完全消退，18人取得部分缓解，ORR达36.4%，DCR高达80.3%。队列4中87例患者入组，3人肿瘤完全消退，22人取得部分缓解，ORR达29%。两个队列合并153例患者总ORR达31%。


2019年ASCO年会公布Lifileucel治疗晚期宫颈癌II期临床试验队列1中27人临床数据。3人肿瘤完全消退，9人取得部分缓解，ORR达44%，DCR高达85%。


2021年SITC年会公布TIL联合帕博丽珠单抗治疗晚期实体瘤的II期临床部分试验数据。10例黑色素瘤患者、18例头颈部鳞癌患者和14例宫颈癌患者，分别取得了60%、38.9%和57.1%的ORR。


2021年SITC年会公布TIL治疗晚期非小细胞肺癌II期临床试验队列3B中28人临床数据。1人肿瘤完全消退，5人取得部分缓解，12人疾病稳定，ORR达21.4%，DCR高达64.3%。



2021年EMSO年会公布TIL治疗晚期黑色素瘤I期临床试验数据。共有21人接受治疗，4人肿瘤完全消退，10人取得部分缓解，ORR和DCR高达67%和86%。其中12例抗PD-1治疗疾病进展的患者也取得了高达58%的ORR。


华赛伯曼以临床需求为出发点，以创新研发为立足点，以严格质量为根本点，致力于研发满足临床需求的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）药物 。组建了由科学家领衔的极具细胞产业化经验的研发团队，免疫学及细胞生物学方向具有深厚功底，曾主导过多个生物药物的临床试验申报（IND）或在研发中发挥过关键作用。


与青岛大学、青岛大学附属医院成立青岛大学实体肿瘤及临床转化研究院，与临床一线医学专家密切沟通，根据医学专家对各类癌症未满足临床需求的了解，助推公司开发满足临床需求的TIL产品，同时可以从根本上有效地解决TIL细胞药物在临床应用中的问题与难题，加快TIL细胞药物临床试验进程。


华赛伯曼TIL药物研发由高度专业的科学家及创始人团队引领，资深医学专家通力合作，瞄准肿瘤免疫治疗的前沿技术，为实体瘤患者带去生命的希望！

第一代  加强TIL：HS-IT101


在TIL生产培养过程中，优化培养条件，克服肿瘤异质性，少量肿瘤组织即可生产出符合临床需要的TIL，缩短生产时间，降低生产成本，减少细胞回输后临床IL-2的用量，降低副作用。


第二代  超级TIL：HS-IT201


通过基因改造，优化并增强TIL功能，克服肿瘤微环境的免疫抑制，进一步减少、甚至避免IL-2使用及化疗预处理，减少输入的细胞数，缩短生产时间。

华赛伯曼在努力做具有全球创新性、领先性的TIL产品，为肿瘤治疗带去更优的临床价值，为实体肿瘤患者带去生命的希望，做TIL药物创新的先行者和践行者！