肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL）疗法由美国国家癌症研究所（NCI）的Rosenberg教授在1988年开创应用于癌症治疗，后逐步应用于黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌、肉瘤等诸多实体肿瘤。

原有的TIL工艺较长的培养时间还会导致TIL中T细胞端粒的缩短、CD27和CD28表达量的降低，T细胞耗竭程度增高，输注后在体内维持时间变短。体外的肿瘤特异性T细胞筛选方式也不能完全代表T细胞在体内杀伤癌细胞的实际反应过程。2008年，Rosenberg团队提出了不再进行体外肿瘤特异性T细胞筛选的“Young TIL”培养方案，TIL的制备周期缩短至20天左右，培养成功率也同步得到提高。

BMC Medicine. 2021; 19: 140

在不同的肿瘤组织处理方式下（酶解或机械破碎），“Young TIL”都与特异性筛选后的TIL具有相当的肿瘤反应性。缩短的培养时间有效保护了TIL细胞的端粒，提升了最终制剂中TIL细胞CD27和CD28蛋白的表达量。“Young TIL”能够以更高的生产效率、更低的生产成本带来更高的治疗预期。

J Immunother. 2008; 31(8): 742–751

下图：“Young TIL”具有更高的CD27+、CD28+以及CD27+CD28+比例（每条线的左边代表“Young TIL”，右边代表“Selected TIL”）

2011年，以色列特拉维夫大学Sheba癌症研究中心首次发表了“Young TIL”的临床治疗数据。接受“Young TIL”输注的31名黑色素瘤患者中，有15人取得了客观缓解，ORR达到48%，其中4人肿瘤完全消退。“Young TIL”疗效得到验证。

J Immunother. 2011; 34: 212–220

至此，“Young TIL”这一“简化”的TIL培养方案逐步被全球TIL研发机构采用，其疗效也在黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、乳腺癌等诸多癌种中一一得到验证。TIL细胞药物的开发开始驶向快车道。

2011年，美国Lion Biotechnologies获得Rosenberg专利授权，率先商业开发TIL细胞药物。同年，英国Cellular Therapeutics开始在曼彻斯特Christie Hospital为晚期癌症患者提供TIL输注的同情用药治疗。前者即为今日的Iovance，其TIL治疗产品Lifileucel计划2022年8月提交BLA申请，如果顺利获批，这将是全球首款上市的TIL细胞治疗药物；后者则是当前另一家全球TIL细胞药物开发龙头企业Instil Bio的前身。2019年，Instil Bio从已更名为Immetacyte的英国公司那里获得相应的TIL技术授权，并于2020年收购了Immetacyte。Instil Bio基于Immetacyte前期的临床经验，临床试验进展迅速，ITIL-168治疗黑色素瘤I期临床中表现出了67%的客观缓解率（ORR）的惊人疗效，目前已经进入II期临床试验阶段。

注：按照美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，同情用药（Compassionate Use）是指对于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。

“Young TIL”的诞生和普及无疑是TIL细胞药物开发的强力助推。在之后的十年里，众多生物医药企业投身到TIL的行列，全球已有十余款TIL细胞治疗产品获得IND许可进入注册临床阶段，两款药物分别获得再生医学先进疗法（RMAT）和突破性疗法（BTD）认证。据不完全统计，欧美已孕育出超过5家从事TIL细胞药物开发的生物医药上市企业。

截止2022年5月，我国已有十余家生物医药企业投身TIL细胞药物开发，其中两家已获得IND许可进入I期临床试验阶段。TIL治疗实体肿瘤已进入快速发展阶段，相信实体肿瘤的治疗很快便会再添“利器”！